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走出患者死亡阴影,这位医生击败“最难治的白血病”
  • 作者:佚名    文章来源:学术经纬    点击数:    更新时间:4/18/2019
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阿利安卓·古铁雷斯(Alejandro Gutierrez)是波士顿儿童医院的一名医生,他永远也忘不了3名在他手中去世的儿童患者。其中,一位15岁的青少年由于他所开具药物的毒副作用去世,另两名患者则在接受治疗后出现疾病复发。“这给我带来了深深的挫败感”,古铁雷斯医生说道。

▲本研究的通讯作者阿利安卓·古铁雷斯医生(图片来源:MICHAEL GODERRE / BOSTON CHILDREN‘S HOSPITAL)

  十多年过去了,他始终没有忘记这三位死去的儿童患者。而十年磨一剑的他,也迎来了一雪前耻的机会:他与同事们发现了白血病耐药的关键机理,也带来了一种全新的治疗思路。这项研究昨日发表于癌症领域的知名期刊《Cancer Cell》上。

  “最难治的白血病”

  白血病是儿童和青少年中最为常见的癌症。这种癌症病发于血液和骨髓,会导致贫血、疲劳、以及免疫系统缺陷等问题,甚至危及生命。随着近年来医学技术的不断发展,我们在白血病的治疗上也不断取得新的突破。目前,有64%的白血病患者在诊断后能活过5年。这一数字在儿童患者中,更是高达80%!

  这固然是个可喜的进步。但在成功背后,剩下那20%的孩子怎么办?

  目前,我们的答案是“几乎无能为力”。这些患者的预后之所以糟糕,原因在于他们对许多疗法都产生了耐受。这有一点像“超级细菌”的诞生——在药物的治疗后,那些对药物敏感的癌细胞可以被成功消灭,剩下的都是那些药物无能为力的硬骨头。这些残存的细胞继续生长的后果,就是白血病出现耐药现象。在这一点上,“适者生存”法则并没有站在我们这边。

▲这项研究有望为“最难治的白血病”带来治疗新思路(图片来源:《Cancer Cell》官网截图)

  因此有人将耐药的白血病称为“最难治的白血病”,它们是目前白血病死亡的主要原因之一。

   更糟糕的是,对于白血病耐药的分子生物学机理,我们还知之甚少,更别提有效的治疗方法了。

  芦笋中找到的氨基酸

  人类蛋白质主要由20种氨基酸组成,天冬酰胺(asparagine)是其中之一。这种氨基酸因最初从芦笋汁(asparagus juice)中分离得到而获名。近年来,人们也发现白血病细胞对这种氨基酸有着特殊的偏好。

  对于正常细胞来说,天冬酰胺是一种可以通过生化途径合成的氨基酸。而出于尚未完全明确的原因,带来白血病的癌细胞缺乏这一功能,必须从血液中获取这种氨基酸。针对这一现象,研究人员们用一类天然的酶——天冬酰胺酶来降解血液中的天冬酰胺。在他们的设想中,如果血液里缺乏天冬酰胺,癌细胞就会被饿死。同时,正常细胞因为还能自我合成天冬酰胺,因此不会受影响。

▲正常细胞能够合成天冬酰胺(图片来源:Hbf878 [CC0])

  他们取得了有限的成功。对于耐药的患者来说,癌细胞在天冬酰胺酶的治疗下,依旧可以生存。而古铁雷斯医生想要解决的,正是这一难题。

  寻找耐药基因

  使用CRISPR基因编辑技术,研究人员们在耐药的白血病癌细胞中做了全基因组的筛选,寻找那些对癌细胞生存至关重要的基因。理想情况下,如果在敲除这个基因后,癌细胞对天冬酰胺酶的治疗重新表现出敏感性,就说明这个基因是耐药的关键。

  筛选的结果让科学家们有了“拨云见日”的感觉。通过分析关键基因通路,他们发现这些耐药的癌细胞,竟然会在体内进行“废物利用”,分解已有的蛋白质,从中获取天冬酰胺。这种狡猾的套路让科学家们始料不及,也展现了癌细胞对环境的适应能力究竟有多强。

▲在浩瀚的基因组中,科学家们找到了耐药基因的关键(图片来源:Pixabay)

  “如果这些癌细胞在挨饿时还想获取天冬酰胺,就会自力更生,以捱过癌症的治疗。” 古铁雷斯医生说道。

  而存活战术被揭开的癌细胞,瞬间也向科学家们展示了自己的软肋。进一步的分析表明,一种叫做GSK3的酶控制了癌细胞对蛋白的降解。也就是说,如果能设计出一种抑制GSK3的药物,就有望杀死那些对天冬酰胺酶治疗产生耐受的癌细胞。

  最佳拍档

  在与Broad研究所和丹娜-法伯癌症研究所的科学家合作之下,古铁雷斯医生团队获得了一种能够抑制GSK3的候选药物。随后,研究人员们在小鼠疾病模型中做起了实验。具体来看,他们将140只接受“耐药白血病癌细胞”注射的小鼠分为四组,一组接受天冬酰胺酶治疗,一组接受GSK3抑制剂治疗,一组接受联合疗法,最后一组则不接受治疗,作为对照。

  而研究的结果让他们极为振奋:如所预期的那样,仅接受天冬酰胺酶治疗的小鼠,很快就全部死亡;单独接受GSK3抑制剂的小鼠,也同样无一幸免。但当两种药物联合使用后,小鼠的中位生存期延长了4倍!研究人员们指出,如果治疗时间再久一些,这些小鼠有望活得更久。

▲本研究的图示 (图片来源:参考资料[1])

  古铁雷斯医生说,这应用的正是被称为“合成致死”的精准抗癌策略。“天冬酰胺酶对耐受的细胞无效,GSK3抑制剂单独使用也不会伤害癌细胞。但它们联合使用时,癌细胞就会死亡。”古铁雷斯医生补充道。

  更关键的是,这种疗法对普通细胞没有影响,这也表明它有望带来良好的耐受性。

  面对这些积极的结果,研究人员们正打算开启临床试验,在人类患者身上验证这一思路。如果能取得成功,那些极为难治的耐药白血病,就有望迎来新的治疗方案。

  而对于古铁雷斯医生来说,承载着三位儿童患者的生命之重,在攻克白血病的道路上,他将继续前行!

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